Peptídeos microbianos ativam tumor

Nature volume 617, páginas 807–817 (2023)Cite este artigo

30 mil acessos

2 citações

83 Altmétrico

Detalhes das métricas

Os organismos microbianos desempenham papéis fundamentais em numerosos processos fisiológicos no corpo humano e recentemente foi demonstrado que modificam a resposta aos inibidores do ponto de verificação imunológico1,2. Aqui pretendemos abordar o papel dos organismos microbianos e seu papel potencial na reatividade imunológica contra o glioblastoma. Demonstramos que as moléculas HLA tanto dos tecidos do glioblastoma como das linhas celulares tumorais apresentam péptidos específicos para bactérias. Esta descoberta levou-nos a examinar se os linfócitos infiltrantes de tumores (TILs) reconhecem péptidos bacterianos derivados de tumores. Os peptídeos bacterianos eluídos das moléculas HLA classe II são reconhecidos pelos TILs, embora de forma muito fraca. Usando uma abordagem imparcial de descoberta de antígeno para sondar a especificidade de um clone de células T TIL CD4+, mostramos que ele reconhece um amplo espectro de peptídeos de bactérias patogênicas, microbiota intestinal comensal e também antígenos tumorais relacionados ao glioblastoma. Esses peptídeos também foram fortemente estimuladores para TILs em massa e células de memória do sangue periférico, que então respondem a peptídeos alvo derivados de tumores. Nossos dados sugerem como os patógenos bacterianos e a microbiota intestinal bacteriana podem estar envolvidos no reconhecimento imunológico específico de antígenos tumorais. A identificação imparcial de antígenos alvo microbianos para TILs é uma promessa para futuras abordagens personalizadas de vacinação contra tumores.

O tratamento do cancro inclui os três “pilares” clássicos: cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Com a imunoterapia contra o câncer, surgiu um quarto pilar3. A introdução da inibição do checkpoint imunológico levou a avanços nas taxas de sobrevivência em vários tipos de câncer e demonstrou que o desencadeamento de mecanismos efetores imunológicos pode resultar na eliminação de células tumorais4. Paralelamente, estão a ser exploradas numerosas abordagens para dar um passo em frente e vacinar pacientes com neoantigénios tumorais para induzir células T específicas do tumor que montam uma resposta imunitária eficaz contra o tumor5. Várias linhas de evidência indicam que a vacinação contra tumores será viável, particularmente em tumores “quentes” com elevado número de mutações e fortes infiltrados de células imunitárias6,7. No entanto, numerosos obstáculos ainda precisam de ser ultrapassados, incluindo a imunogenicidade relativamente baixa de muitos antigénios tumorais, que, se não sofrerem mutação, não provocam respostas antitumorais fortes, uma vez que as células T com reactividade contra auto-antigénios são eliminadas pela tolerância central do timo8. Conseqüentemente, quanto mais estranho um antígeno “parecer” para as células T, maior será a probabilidade de induzir uma forte resposta imunológica. De acordo com isto, relatórios sobre pacientes, cujo tumor diminuiu substancialmente durante uma infecção por um patógeno bacteriano9 ou viral10 ou desapareceu, indicaram que as respostas imunes protetoras contra patógenos também podem ter como alvo o tumor, muito provavelmente pela reatividade cruzada das células T contra o tumor. antígenos derivados e derivados de patógenos11. Apoiando esta noção, vários estudos demonstraram respostas melhoradas aos inibidores do ponto de controlo imunitário na presença de certas bactérias intestinais1,2. A transferência adotiva de células T específicas de Bacteroides fragilis para camundongos livres de germes restaurou a resposta ao anti-CTLA4 (ref. 2). De facto, as respostas antitumorais podem ser provocadas pela reactividade cruzada entre bactérias comensais e antigénios tumorais12. Além disso, as células T CD8+ podem reconhecer de forma cruzada um peptídeo do bacteriófago Enterococcus hirae e um antígeno tumoral por mimetismo molecular13. Uma terapia aprovada para câncer de bexiga, um extrato da cepa Bacille Calmette Guerin de Mycobacterium bovis, que é instilado localmente na bexiga, demonstrou induzir respostas de células T CD4+ T auxiliares 1 (TH1) contra o tumor e fornecer respostas de longo prazo proteção em ratos14,15. A importância das células T CD4+ na condução de respostas antitumorais é destacada ao mostrar que os neoepítopos derivados do melanoma são reconhecidos pelas células T CD4+16, e as vacinações com neoantígenos no melanoma e no glioblastoma ativam principalmente as células T CD4+17,18,19.