Vacinas personalizadas de neoantígenos de RNA estimulam células T no câncer de pâncreas
Nature volume 618, páginas 144–150 (2023)Cite este artigo
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O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é letal em 88% dos pacientes1, mas abriga neoantígenos de células T derivados de mutação que são adequados para vacinas 2,3. Aqui, em um ensaio de fase I do adjuvante cevumeran autógeno, uma vacina neoantígena individualizada baseada em nanopartículas de mRNA-lipoplex de uridina, sintetizamos vacinas neoantígenas de mRNA em tempo real a partir de tumores PDAC ressecados cirurgicamente. Após a cirurgia, administramos sequencialmente atezolizumabe (uma imunoterapia anti-PD-L1), cevumeran autógeno (máximo de 20 neoantígenos por paciente) e uma versão modificada de um regime quimioterápico de quatro medicamentos (mFOLFIRINOX, composto por ácido folínico, fluorouracila, irinotecano e oxaliplatina). Os desfechos incluíram células T específicas para neoantígenos induzidas por vacina por meio de ensaios de alto limiar, sobrevida livre de recorrência em 18 meses e viabilidade oncológica. Tratamos 16 pacientes com atezolizumabe e cevumeran autógeno, depois 15 pacientes com mFOLFIRINOX. O cevumeran autógeno foi administrado dentro de 3 dias dos tempos de referência, foi tolerável e induziu células T específicas de neoantígeno de alta magnitude de novo em 8 de 16 pacientes, com metade visando mais de um neoantígeno da vacina. Usando uma nova estratégia matemática para rastrear clones de células T (CloneTrack) e ensaios funcionais, descobrimos que as células T expandidas pela vacina compreendiam até 10% de todas as células T do sangue, re-expandidas com um reforço de vacina e incluíam neoantígenos polifuncionais de longa vida. -células T CD8+ efetoras específicas. No acompanhamento médio de 18 meses, os pacientes com células T expandidas pela vacina (respondedores) tiveram uma sobrevida média livre de recorrência mais longa (não alcançada) em comparação com pacientes sem células T expandidas pela vacina (não respondedores; 13,4 meses, P = 0,003). As diferenças na aptidão imunológica dos pacientes não confundiram esta correlação, uma vez que os respondedores e os não respondedores adquiriram imunidade equivalente a uma vacina de mRNA não relacionada concomitante contra SARS-CoV-2. Assim, o adjuvante atezolizumabe, o autógeno cevumeran e o mFOLFIRINOX induzem atividade substancial de células T que pode se correlacionar com a recorrência tardia de PDAC.
O PDAC é a terceira principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos4 e a sétima no mundo5. Com uma incidência crescente6 e uma taxa de sobrevivência de 12%1 que permaneceu em grande parte estagnada durante quase 60 anos1, prevê-se que o PDAC cause ainda mais mortes globais por cancro até 2025 (refs. 6,7). A cirurgia é o único tratamento curativo para PDAC. No entanto, apesar da cirurgia, quase 90% dos pacientes apresentam recorrência da doença em uma mediana de 7–9 meses8,9, e a sobrevida global (SG) em 5 anos é de apenas 8–10%8,9. Embora as quimioterapias multiagentes adjuvantes atrasem a recorrência e sejam o tratamento padrão no PDAC ressecado cirurgicamente, quase 80% dos pacientes apresentam recorrência da doença em torno de 14 meses4, e sua sobrevida global em 5 anos é <30%10. A radiação, os produtos biológicos e as terapias direcionadas também são ineficazes4.
Os PDACs são quase completamente insensíveis (<5% de taxa de resposta11,12) aos inibidores do checkpoint imunológico. Essa insensibilidade é parcialmente atribuída ao fato de que os PDACs têm uma baixa taxa de mutação que gera poucos neoantígenos12, proteínas geradas por mutação ausentes de tecidos saudáveis que marcam os cânceres como estranhos às células T, tornando potencialmente os PDACs fracamente antigênicos com poucas células T infiltrantes. No entanto, observações recentes mostraram que a maioria dos PDACs de fato abriga mais neoantígenos2,3,13 do que o previsto anteriormente14. Além disso, estudos de sobreviventes de longo prazo do PDAC2,3 revelaram que os neoantígenos podem estimular células T no PDAC. Os tumores primários enriquecidos em neoantígenos imunogênicos também abrigam densidades cerca de 12 vezes maiores de células T CD8+ ativadas, o que se correlaciona com a recorrência tardia da doença e maior sobrevida do paciente. Assim, como a maioria dos PDACs abrigam neoantígenos com potencial para estimular células T, estratégias para fornecer neoantígenos podem induzir células T específicas para neoantígenos e afetar os resultados dos pacientes.